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Acido Acetilsalicilico per la prevenzione del cancro colorettale: vantaggi e rischi

Nonostante gli sforzi per ridurre l'incidenza di cancro colorettale attraverso uno screening basato sulla popolazione, più di 600.000 uomini e donne nel mondo muoiono di cancro del colon e del retto ogni anno.

Lo screening riduce la mortalità da tumore colorettale ed è consigliato a partire dall'età di 50 anni per individui a medio rischio, sebbene l'applicazione di questa raccomandazione sia tutt'altro che adeguata e non ampiamente disponibile in contesti poveri di risorse.

Così, la comprensione del ruolo di agenti relativamente poco costosi, come l'Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ), per la chemioprevenzione rimane una priorità alta.

Evidenze sperimentali ed epidemiologiche, straordinariamente omogenee, hanno dimostrato che l'Acido Acetilsalicilico è associato a un minor rischio di carcinoma colorettale.
Quattro studi randomizzati e controllati con placebo tra i pazienti con una storia di neoplasia colorettale hanno dimostrato che l'Acido Acetilsalicilico riduce il rischio di adenoma ricorrente, il precursore della stragrande maggioranza dei tumori, del 17%.

Tuttavia, nel 2007 la US Preventive Services Task Force ( USPSTF ) non ha raccomandato l'uso di routine dell’Acido Acetilsalicilico per la prevenzione del cancro del colon-retto in soggetti a rischio medio.
La raccomandazione si basava sul ragionamento che ci fosse una mancanza di prove di buona qualità riguardo all'associazione tra assunzione di Aspirina sia con la prevenzione dei rischi di tumore colo rettale sia con la riduzione della mortalità correlata a cancro del colon-retto, oltre che sulla presenza di una buona evidenza di associazione tra Acido Acetilsalicilico e rischio di sanguinamento gastrointestinale.

Dal 2007 sono emerse nuove informazioni da studi randomizzati-controllati, che hanno delineato un ruolo più ampio per l'Acido Acetilsalicilico nella prevenzione del tumore.

Prevenzione della malattia cardiovascolare e cancro

Nel 2010, Rothwell e colleghi hanno correlato dati a lungo termine di follow-up riguardanti gli esiti del cancro in cinque studi randomizzati-controllati, originariamente progettati per esaminare l'effetto dell'Acido Acetilsalicilico nella prevenzione delle malattie cardiovascolari.
In un'analisi aggregata di dati a livello individuale, è emerso che un’Aspirina al giorno a qualsiasi dosaggio era in grado di ridurre il rischio di cancro al colon del 24% ( hazard ratio, HR=0.76 ) e di mortalità associata a tumore colorettale del 35% ( HR=0.65 ) dopo un periodo di 8-10 anni.
Nel 2011, questo gruppo di ricercatori ha allargato la propria analisi a 8 studi randomizzati-controllati di prevenzione delle malattie cardiovascolari.

L’uso di Aspirina ogni giorno a qualsiasi dosaggio era associato a un minore rischio di morte per cancro del 21% ( HR=0.79 ) nel corso del periodo di studio, con un beneficio apparente solo dopo 5 anni.
Questa scoperta è stata la prima prova convincente che l'Aspirina possa prevenire la morte per diversi tumori, ampliando così il suo potenziale effetto su tutta la popolazione.

Anche se questi risultati sono convincenti, dovrebbero essere interpretati nel contesto delle limitazioni. In primo luogo, questi studi sono stati originariamente progettati per esaminare gli endpoint cardiovascolari, e non l’incidenza del cancro o la mortalità. Quindi, l'accertamento di endpoint correlati al cancro potrebbe essere meno completo e accurato di quanto ci si aspetterebbe in uno studio randomizzato-controllato con esiti sul cancro definiti.

Alcuni risultati sono stati anche ottenuti sulla base di follow-up post-trial dei pazienti attraverso il collegamento con i certificati di morte o i registri dei tumori, e non c'era nessuna informazione riguardo all'utilizzo post-trial di Acido Acetilsalicilico o di farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) diversi dall’Aspirina per quanto riguardava lo screening dei tumori.

Inoltre, queste analisi non hanno incluso i più grandi studi randomizzati-controllati sulla prevenzione primaria con Aspirina: il Women’s Health Study ( WHS ) di 39.876 donne trattate con Aspirina da 100 mg a giorni alterni per 10 anni, e il Physicians' Health Study ( PHS ) di 22.071 uomini trattati con Aspirina da 325 mg a giorni alterni per 5 anni.

Dopo 10-12 anni di follow-up, l'Acido Acetilsalicilico in questi studi non è stata associata a più basso rischio di cancro del colon e del retto o con ridotta incidenza globale di cancro o mortalità correlata al cancro.

Nelle analisi di Rothwell e colleghi, questi studi sono stati esclusi a causa di eventuali differenze nell’effetto biologico dell’Acido Acetilsalicilico a giorni alterni piuttosto che dell'Acido Acetilsalicilico tutti i giorni.
Tali differenze, anche se plausibili, sono ben lungi dall'essere definitivamente stabilite.

Acido Acetilsalicilico e sindrome di Lynch

Lo studio CAPP2 ( Colorectal Adenoma / Carcinoma Prevention Programme ), uno studio controllato-randomizzato di assunzione di Acido Acetilsalicilico ( 600 mg/die ) in 937 partecipanti con sindrome di Lynch è stato progettato per valutare l’Aspirina riguardo al cancro colorettale come endpoint primario.

La sindrome di Lynch rappresenta la più comune forma ereditaria di cancro colorettale; è causata da mutazioni germinali nei geni di riparazione degli errori di appaiamento del DNA, che conferiscono un alto rischio nel corso della vita di insorgenza di tumori del colon-retto e di altri organi, tra cui utero, intestino tenue e ovaie.

Nell’analisi di efficacia primaria, l'Acido Acetilsalicilico non è riuscito a ridurre il rischio di adenoma o carcinoma colorettale, dopo un periodo mediano di 29 mesi di trattamento.
Tuttavia, dopo follow-up a lungo termine ( media 56 mesi ), l'Aspirina è stata associata a una riduzione non-significativa del rischio di cancro colorettale ( HR=0.63, P=0.12 ) in un'analisi intention-to-treat, come pure a una riduzione significativa ( HR=0.41, P=0.02 ) in un’analisi per-protocollo.

E’ stato anche osservato un trend non-significativo verso la riduzione del rischio di tumori esterni al colon Lynch-associati, tra cui il cancro dell'endometrio.

Effetti avversi, quesiti sul dosaggio

I risultati di CAPP2 e le meta-analisi di studi randomizzati controllati sulle malattie cardiovascolari sono convincenti, soprattutto vista la loro coerenza con l’effetto chemiopreventivo dell'Aspirina negli studi su adenomi sporadici del colon-retto, e con la preponderanza di studi sperimentali ed epidemiologici.

Tuttavia, nel 2007, la USPSTF ha messo in guardia sull'uso di routine dell’Acido Acetilsalicilico nella prevenzione del cancro colorettale basandosi sui potenziali effetti nocivi nell’uso di Aspirina, soprattutto sanguinamento gastrointestinale. Tuttavia, la stragrande maggioranza dei sanguinamenti del tratto gastrointestinale non rappresenta un pericolo per la vita.

Inoltre, il calcolo del rapporto rischio-beneficio può richiedere un ripensamento sulla base di nuove prove a sostegno di un beneficio più ampio dall’uso quotidiano di Aspirina nella prevenzione della mortalità per diversi tumori, così come per malattie vascolari.

Potrebbe sembrare che, per la maggior parte degli individui, i benefici a lungo termine dell’Aspirina somministrata in modo quotidiano per la prevenzione delle malattie croniche, probabilmente, superano le conseguenze associate al rischio di sanguinamento.

Poiché gli effetti indesiderati dell’Aspirina sembrano essere dose-correlati, la dose minima efficace necessaria per la prevenzione del cancro colorettale rimane una questione estremamente importante.

Lo studio CAPP2 ha dimostrato l’efficacia di 600 mg/die di Acido Acetilsalicilico, ma non ha verificato dosaggi più bassi.
La meta-analisi di studi randomizzati-controllati nelle malattie cardiovascolari ha dimostrato che 75 mg fino a 325 mg di Aspirina al giorno sono risultati efficaci quanto dosi più elevate. Tuttavia, il follow-up dei dati dei 2 studi clinici di Aspirina a giorni alterni ( cioè 325 mg di Acido Acetilsalicilico nello studio PHS e 100 mg nello studio WHS ) non hanno mostrato una riduzione del rischio di cancro colorettale.

Nonostante i risultati negativi di questi studi possano essere attribuiti ai loro relativamente brevi follow-up e/o al dosaggio a giorni alterni, rimangono incertezze circa gli effetti di regimi a basse dosi.

Attualmente, questi dati collettivi possono essere considerati sufficientemente convincenti da alcuni per giustificare una raccomandazione più ampia per l'uso di routine di Aspirina per la prevenzione delle malattie croniche.
Per gli individui ad alto rischio di cancro colorettale, come quelli con sindrome di Lynch, i risultati dello studio CAPP2 hanno mostrato una più chiara indicazione all’impiego di Aspirina.

Studi osservazionali supportano anche un ruolo potenziale dell'Aspirina tra i sopravvissuti al cancro colorettale, un gruppo in cui i benefici sono probabilmente superiori ai rischi.

Tuttavia, in attesa di dati provenienti da studi aggiuntivi ( NCT01038583 e NCT00501059 ) e follow-up a più lungo termine di WHS e PHS, la collezione di prove che sono emerse dopo le ultime raccomandazioni di USPSTF sono un altro passo avanti verso l'ampliamento delle raccomandazioni per l'uso di Aspirina. ( Xagena2012 )

Fonte: Gastrointestinal Cancers Symposium - American Society of Clinical Oncology ( ASCO-GI ), 2012



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